年,加拿大和美国北部的农场主们突然发现一个很奇怪的现象。
仿佛一夜之间,原本健壮的牛、羊纷纷死于并不致命的伤口,甚至只是去角(防止牛羊角太锐利伤到同伴)处理都会导致牛羊们流血不止。
其诡异,犹如吸血鬼悄然出没于农场。很多农场主甚至在百思不得其解之下,或关闭或转让农场。
在此期间,加拿大兽医、病理学家弗兰克·斯科菲尔德(FrankSchofield)到处奔波进行流行病学统计,以期发现真相。
在大量调查、走访后,斯科菲尔德发现那些死于流血不止的牛羊“生前”都进食过一种名为甜三叶草(SweetClover,也称甜苜蓿)的牧草,且该牧草因当年冬天异常温暖、潮湿而多有发霉、变质之象。
甜三叶草。甜三叶草为豆科草木犀属植物,自20世纪之初被美国北部和加拿大农场大量种植,具有香味独特,营养丰富的特点。在英、美等,三叶草被视为只在伊甸园中才有的植物,可带来好运。“三叶草”能成为阿迪达斯的子品牌,估计也与此文化背景有关
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为了弄清自己的发现与真相之间的关系,斯科菲尔德给健康的兔子分别喂以新鲜与发霉的甜三叶草,结果吃了发霉牧草的兔子都出现了异常出血,而另一拨则安然无恙。
由此,斯科菲尔德发现了牧场牛羊流血不止乃至死亡的原因。年,斯科菲尔德正式发表论文并将牛羊吃了发霉的甜三叶草而流血不止的现象称之为“甜三叶草病”。
但受专业所限,斯科菲尔德未能进一步探究个中原因!
时间悄然来到年的冬天。此时,美国正深陷世界经济史上最深刻、剧烈的经济大危机之中,而年仅32岁的化学副教授卡尔·保罗·林克(KarlPaulLink)则在威斯康辛州立大学从事植物药学研究。某日,林克接待了一位名叫阿德.卡尔森(EdCarlson)的老农场主,与农场主“一同前来”的还有一头死去的奶牛、一桶无法凝固的牛血以及约45kg甜三叶干草。农场主恳请林克救救他的牛和牧草。他不能再失去一头奶牛了,也买不起别的牧草了。以卡尔森带来的甜三叶草为线索,林克很快便查阅到了斯科菲尔德发表的甜三叶草病论文,便建议卡尔森再给奶牛喂食时务必挑出牧草发霉的部分。
除此之外,林克还想弄清楚发霉的甜三叶草究竟存有什么物质,居然令奶牛出血不止。
在威斯康辛校友基金会的资助下,林克带领斯塔曼(Stahlman)等人历时7年,终于从发霉的甜三叶草中分离出了使血液失去凝固功能的双香豆素。
该物质的分子结构很像维生素K,并据此抢了后者的”饭碗“。然而,双香豆素“徒有其表”,有它在的凝血系统彻底抓瞎,以至于肉眼察觉不了的内伤都能“放干”一头牛。
维生素K又叫凝血维生素,属于维生素的一种,它不仅参于多种凝血因子的合成,还是纤维蛋白生成的一个促进因子,故其缺乏时,便会出现凝血功能障碍,严重者可发生各种致命性的内出血图片来源:tuchong至此,困扰北美牧区近20年的牧场迷案终于告一段落。年,林克因胸膜炎休假半年。在此期间,他思考最多的问题是如何将双香豆素转化为更能赚钱的产品以偿还研发投入。或许是牛羊惨死的场景曾在某一刻令林克想到了毒药作祟。于是,将双香豆素开发成老鼠药的想法就在19世纪中叶鼠灾频仍的社会现实下突然萌生了(可能不是临床药物研究员的缘故,抗凝药未能进入林克的考虑范围)。
19世纪中叶,人们普遍使用氰化物毒杀老鼠,但起效太快,易使老鼠心生警惕而效果欠佳,且毒性太强,家禽、宠物常常成了”牺牲品“。所以,起效缓慢,在必杀的同时还算安全的老鼠药显然更有市场
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年,以双香豆素为基础进行完善、改造的新一代老鼠药正式问世。
因双香豆素的项目研发资金几乎都来自威斯康辛校友基金会(WisconsinAlumniResearchFoundation)。所以,改造版的双香豆素被冠了个全新的名字,那就是——Warfarin,中文翻译成华法林。
其中,Warf取自基金会英文名四个单词的首字母,而arin则取自香豆素Coumarin的后四个字母。
至此,本文主角华法林正式拥有姓名并“闪亮”登场。
华法林老鼠药以“杀鼠灵”为商标名,灭鼠率可达90%以上。此后若干年一直是作为畅销的老鼠药,林克和威斯康辛校友基金会也获利甚厚
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很显然,如果华法林只是一种老鼠药,即使令老鼠绝迹于它们生活了五、六千万年的地球,也不会被撰文、呈现在这个号里。
幸运的是,一例自杀事件改写了华法林的应用范围,并最终促使其以抗凝药的身份为人们所重新认知、接受乃至推崇。
年,一位美国大兵吞服华法林以图自杀,但经维生素K(林克的研究揭示了华法林的作用机理并提供了“解毒”之道,即大量补充被华法林“排挤”的维生素K)治疗后完全康复。该自杀未遂事件首度使临床医生开始思考一种可能性,那就是将华法林应用于抗凝治疗。
在抗凝药几乎空白的那会,华法林无疑成了有抗栓、防栓需求病人的救命稻草。于是,华法林用于临床治疗的人体试验很快便开展起来,并近乎以不可思议的速度于年取得美国FDA的应用批准。
然而,华法林终究是家喻户晓的老鼠药,虽说大量误服后可用维生素K“解毒”,但病人乃至医生依然不敢轻易尝试。
转机出现在年。二战英雄、五星上将、时任美国总统的艾森豪威尔在一次挥杆中(打高尔夫球)突发心梗,后因华法林转危为安。于是乎,华法林一夜之间成了美国民众眼中的“神药”!
艾森豪威尔。因当时心梗死亡率高达30%-40%,故总统艾森豪威尔心梗消息一出,道琼斯指数暴跌,金融损失高达亿美元,可谓单人心梗经济损失之最。但尽管如此,艾森豪威尔的“现身说法”依然有强行附会与炒作之嫌。毕竟,华法林只是抗凝而非溶栓药物
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不管真相如何,华法林确实自此而“一步登天”。
在过去的半个多世纪里,价格便宜,临床使用经验丰富的华法林一直是口服抗凝药物的代表和支柱。
华法林。华法林主要用于预防静脉血栓的形成,而另一个经典的抗凝药物阿司匹林则主要用于预防动脉血栓的形成,但它们都是抗栓、防栓而非溶栓药,且都有或大或小的诱发出血的副作用
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据统计,每个英国人里至少有1人长期使用华法林。
在我国,华法林的长期服用群体也很可观。于是,服用华法林的同时,能否再服用纳豆激酶就成了很多人所关心的问题。
因为华法林虽可称得上是非常有效的抗凝药物,但它的药效容易受到外界因素的影响,且安全剂量的范围很窄,很容易不足或过量。
为此,日本生物科学研究所早在年就与日医院联合开展了《日本纳豆激酶与华法林并用安全性临床研究》,试验表明日本纳豆激酶与华法林的并用具有很高的安全性。
然而,为安全计,加服日本纳豆激酶的2-3天内最好做一次凝血功能的监测,之后根据结果及医嘱进行华法林用量与监测频率的调整。此外,不建议直接以日本纳豆激酶替华法林,而是待叠加效果显现后,在医生的指导下逐步调整华法林的用量!!参考资料: