如何诊断系统性红斑狼疮看这篇就够了上

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一个异质性很强的疾病。从轻微的关节和皮肤病变，到危及生命的肾脏、血液系统或中枢神经系统病变不等，这都可以是SLE的表现形式。很多自身免疫性疾病、感染性疾病或血液系统疾病，可以有与SLE颇为相似的表现，这让诊断充满了挑战。不但如此，SLE缺乏有诊断意义的特征或检查-----跟很多人想的不一样，抗核抗体特异性虽然强，但对诊断缺乏决定性。一，并不是抗核抗体阳性就应诊断SLE在普通的「健康人群」里，有多少抗核抗体阳性的人？美国有一项针对20-60岁健康志愿者的大型多中心研究[1]；采用间接免疫荧光法测抗核抗体，不同的稀释度下，健康人群的阳性率为：

1:40稀释率下，31.7%阳性；

1:80稀释率下，13.3%阳性

1:稀释下，5.0%阳性

1:稀释下，3.3%阳性

而我们知道，系统性红斑狼疮的人群患病率远低于此。一般认为，中国是10万之70（即0.07%），单独看女性是10万之（即0.%）；以「1:」为标准，那是5.0%对比0.07%。这说明，其实绝大多数抗核抗体阳性者并不是红斑狼疮，而是单纯的健康人。这似乎跟抗核抗体的特异性较高相违背？所谓特异性就是指该指标在诊断某疾病时，「不误诊」的机会有多大小。对于健康人来说，如果以抗核抗体是否阳性为标准，那么个健康人里可能只会误诊5%（以「1:」为标准），因此其特异性是95%。然而，SLE的患病率是很低的。所以，即便抗核抗体的特异性很好；也会是「绝大多数阳性者并不是病人」。但现实里，很多医生滥开抗核抗体检验。甚至有些体检机构对健康者做抗核抗体普筛。这样的检验完全没必要。因为阳性不能肯定为SLE；这样的普筛只是增加焦虑，浪费医疗资源。SLE的诊断不能迷信检验二，我们什么时候怀疑SLE？必须明白，怀疑的前提是考虑人口学特征。比如，白人相对不易有SLE；而黑人、亚裔、西班牙裔则要患病率高得多。男性的可能性要小于女性；相对儿童，成人更可能为SLE。要考虑家族史，家族里有SLE病人，那么亲属患病的可能性就偏大。一般认为父母一方为SLE，则孩子的风险是普通人的20倍。那么，当一般女性的可能性为0.%时。而父母是病人，则子女是2.26%。对于高风险的人群，遇到如下症状和体征时，更应考虑SLE的可能性：

全身症状，如发热、乏力、淋巴结肿大或体重减轻

光敏性皮损，如面颊疹

无痛性口腔或鼻溃疡

斑状脱发或前额/周围性脱发

雷诺现象

关节疼痛或肿胀，可能为游走性或对称性

提示胸膜炎的呼吸困难或胸痛

提示心包炎的胸痛

下肢水肿

神经系统症状，如癫痫发作或精神病性症状

复发性自然流产

一般来说，只有其中1到2项表现时，为SLE的可能性不大。因为这些临床表现为其他疾病所致的可能性要大得多。对于这些病人，应常规检查如下项目-----请注意，并没有抗核抗体。

全血细胞计数和分类计数，

肝肾功能

尿液分析(包括尿沉渣检查)，

血清蛋白电泳，可能发现提示全身炎症反应的高丙种球蛋白血症

同时还要考虑病程对诊断的帮助。对于病程相对短（在6-8周内）的病人来说，如病情并不严重（肝肾功能正常、尿蛋白量正常），考虑感染性疾病的可能性偏大。其中最著名的是人类细小病毒B19。它可以带来血细胞减少、关节痛、皮疹。甚至抗核抗体也可能为阳性（见上述）。当然，其他感染性疾病也不可忽视；比如乙肝、丙肝等。当病人的症状和体征有多个项目提示SLE，而血细胞、肝肾功能、尿检等也支持可能为SLE，那么查抗核抗体、补体等免疫学指标就有意义了。当症状体征不符合，或者其他常规检验不支持时，单纯的抗核抗体阳性完全不能特异性的指向SLE。要警惕可能的混淆疾病，比如人类细小病毒B19感染三，如何看待抗核抗体阴性的SLE？理论上讲，并不存在抗核抗体阴性的SLE。一般来说，抗核抗体阴性可以排除SLE。但这的确曾经是一个困扰医学界的问题。早在20世纪70年代，就发现抗核抗体阴性的SLE病人。据估计约5%的SLE病人如此。1，检测方法的底物问题但后续研究证实，这是当年的抗核抗体检验方法有问题。当时的间接免疫荧光法采用的底物为恒河猴的肝脏、或者其他组织。但在今天，采用HEp2细胞作为底物时，这个现象就大幅度减少了。另外，抗Ro/SSA抗体阳性者也可能存在抗核抗体阴性。抗Ro/SSA抗原可以分为：「Ro52」和「Ro60」。在HEp-2细胞制备期间Ro60可能失去免疫活性，且Ro52是细胞质内而非细胞核内的自身抗原。为减少HEp-2细胞底物的间接免疫荧光法的假阴性，通过转染编码Ro-60的cDNA使这种蛋白质在10%-20%的细胞中过度表达。从而减少了抗核抗体的假阴性。当然，也有医生建议直接联合检测抗Ro/SSA抗体。2，抗原抗体检测的勾体现象我们通常把抗原固定，加入病人稀释过的病人血清。初步孵育后，清洗去除未黏附的免疫球蛋白和其他血清蛋白。再用结合了荧光素的抗人免疫球蛋白抗体孵育。当病人血清里的抗体跟抗原反应后，再粘附「结合了荧光素的抗体」，从而荧光显像------提示抗体阳性。但该检验存在「勾体现象」。即，病人血清稀释的倍数比较低的时候，血清里的抗体不能很好被显示出来。当稀释倍数加大后，抗体反而能够更好地被显示出来。但随着稀释倍数的进一步加大，抗体再次逐渐不能被显示出来。由此可说明：「抗原-抗体」的结合需要恰当的浓度。如果浓度不适宜，无论是高还是低，我们都将看不到抗原抗体反应。那么我们检测抗核抗体时需要同时做多个稀释倍数的检测。因为无法预测什么稀释倍数是恰当的。但临床工作时，医院为了节约成本采用少数的固定稀释度去检测，这就可能带来虚假的阴性结果。3，特殊现象在SLE启动之初，以及SLE治疗相当时间后，都可能存在少数病人为抗核抗体阴性。我们可以这样理解：SLE是一个抗原抗体互动相关的疾病。自身的抗原化带来了自身抗体，最终驱动了疾病发生。在疾病启动之初、在治疗一段时间后，都可能导致检测不到自身抗体。4，总结如果临床上高度怀疑SLE，且不能用其他疾病来解释病人的临床表现。那么抗核抗体阴性可能是虚假的。这时要考虑检测的方法学问题。选择恰当的底物，合适的稀释倍数，以及反复检测则可以减少误诊风险。（未完待续）题图来源：站酷海洛文中图片来自：图虫创意

参考资料：

1，TanEM,FeltkampTE,SmolenJS,etal.Rangeofantinuclearantibodiesinhealthyindividuals.ArthritisRheum;40:1

2，《Autoantibodies》（第3版），YehudaShoenfeld

3，《FiresteinKelley’sTextbookofRheumatology》（第11版）

4，《Dubois』LupusErythematosusandRelatedSyndromes》（第9版）

5，Uptodate临床顾问

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