医学博士，主任医师，硕士生导师
浙江大医院风湿免疫科副主任
·中华医学会风湿病学分会青年委员
·中国医师协会风湿病学分会肺血管间质病学组委员
·浙江省医师协会风湿免疫分会副会长
·浙江省免疫学会风湿免疫临床专业委员会副主任委员
·浙江省医学会风湿病学分会常务委员
系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素参与、累及全身多系统、多脏器的自身免疫性疾病，可累及任意器官，甚至同时累及多个系统。SLE的疾病病程无法预测，疾病活动不易控制，疾病复发、持续的疾病活动以及激素的长期使用都可能会造成器官损害。
年5月，《欧洲风湿病学杂志》（EurJRheumatol;6:-2）发表了一篇病例报告，报道了一例经治复发SLE患者使用贝利尤单抗作为首选生物治疗的疗效，该例患者对来氟米特、甲氨蝶呤以及中高剂量泼尼松应答不佳、病情复发后给予贝利尤单抗治疗，浆膜炎很快得到缓解，SLE临床和实验室指标也显著改善。
病史资料患者为一例51岁女性患者，年首先被诊断为类风湿关节炎，曾接受来氟米特（LEF）和小剂量泼尼松治疗。年确诊为SLE（符合年ACR标准），给予患者羟氯喹（HCQ）足量联合LEF20mg/d及小剂量泼尼松治疗，病情仍有波动，同时抗磷脂抗体阳性，联合阿司匹林mg/d治疗。后并将免疫抑制剂更换为甲氨蝶呤（MTX）15mg/w。
年11月，患者病情再次反复，出现胸膜炎样胸痛；C-反应蛋白（CRP）：3.08（正常范围0.00~0.50）mg/dl；红细胞沉降率（ESR）：42（正常范围0~37）mm/h；抗ds-DNA抗体：5（正常范围0.1~4）UI/mL；无血象、补体及肾功能改变。
胸部X线检查示双侧胸膜积液，左下肺实变（图1）。考虑胸膜炎与原发病有关，泼尼松剂量增加为0.5mg/kg/d（总剂量为30mg/d），患者病情略有改善（CRP3.28mg/dl和ESR15mm/h）。
图1胸部X线检查显示双侧胸膜积液
年1月，患者病情再次反复，以持续2天发热和呼吸困难、急性期反应物（APR）增高和新发左肺下叶实变于急诊就诊。考虑肺炎给予左氧氟沙星治疗。胸部计算机断层扫描（CT）检查证实患者为左下叶肺实变及轻度双侧胸膜和心包增厚（图2）。
图2胸部CT扫描显示轻度双侧胸膜（*）和心包增厚
贝利尤单抗治疗疗效年4月，患者开始静脉使用贝利尤单抗10mg/kg。7次贝利尤单抗治疗后，患者临床和实验室结果均显示病情改善：关节炎和胸痛症状消失，胸部X线检查正常、超声心动图检查提示心包炎完全缓解。贝利尤单抗治疗以来，ESR和抗ds-DNA抗体水平维持正常，CRP值略高于参照范围（CRP1.51mg/dl，ESR5mm/h和抗ds-DNA抗体3UI/ml）。SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分由8降至4，泼尼松剂量从30mg/d降至15mg/d。
年2月，由于出现关节炎，患者重新开始将MTX作为激素减量剂治疗。治疗4个月后，患者出现临床缓解并自行停止MTX。年3月，在长达24次静脉注射用贝利尤单抗以及1次皮下贝利尤单抗治疗后，患者病情仍保持稳定，随访期间未出现浆膜炎等症状复发（注：皮下剂型尚未在中国大陆上市）。
目前，患者维持皮下贝利尤单抗mg/w治疗，已停用泼尼松，仍保持无症状缓解状态。SLE活动度标志物均正常：，ESR14mmHg，CRP0.82mg/dl，抗ds-DNA抗体2UI/ml，SLEDAI评分已降至0。
讨论SLE的治疗目标是维持疾病缓解、预防器官损害、改善生活质量，同时使药物相关副作用最小化，从而改善长期患者预后。然而，临床中常无法全部满足上述需求。疾病复发普遍存在；复发次数越多，患者器官累积损害越严重，且容易进展为不可逆的器官损伤。
既往研究一直期望找到针对SLE的安全有效的靶向治疗。贝利尤单抗是一种靶向B细胞刺激因子BLyS的单克隆人源化IgG抗体，可作用于SLE致病关键——B细胞通路（图3），从而抑制自身反应性B细胞过度增殖分化，同时不持续影响于处于晚期阶段的B细胞（如记忆性B细胞或存活较久的浆细胞）。
图3B细胞是SLE发病的关键通路
年，贝利尤单抗静脉注射剂型的Ⅲ期临床研究发表，该药获批成为半个多世纪以来第一个也是唯一一个获批治疗SLE的生物制剂。贝利尤单抗在SLE治疗方案中的确切地位仍有待进一步临床数据。
浆膜炎是SLE的一种重要表现，年ACR和年SLE国际合作组均将其纳入SLE临床诊断标准。本例患者在发生胸膜炎、心包炎同时伴抗ds-DNA抗体阳性、APR升高，并有肺实质受累及发热。且既往已接受了序贯LEF、MTX、HCQ及中高剂量糖皮质激素治疗，病情仍欠稳定。
全面评估后，根据SLE指南开始应用贝利尤单抗治疗。疗效与既往贝利尤单抗研究结果一致，抗ds-DNA抗体和APR转阴、关节炎改善、呼吸道症状消失和放射学异常，中短期内疾病活动控制良好。
既往对BLISS-52和BLISS-76研究的汇总分析就证实，贝利尤单抗治疗后，早在第4~8周即可见SLE生物标志物包括抗ds-DNA、C3/C4等的显著变化（图4）。东北亚研究还显示，贝利尤单抗能够显著降低SLE患者严重复发风险50%；对于基线有器官系统累及的患者，贝利尤单抗能够显著改善器官系统疾病活动。此外，研究显示，贝利尤单抗作为一种激素助减剂，还能将糖皮质激素使用量减半，之后通过与MTX联用，甚至可将激素剂量减至零。因此，贝利尤单抗通过更好的控制疾病活动和减少药物毒性，帮助SLE患者减少器官损害，改善生活质量。
图4BLISS-52和BLISS-76研究汇总分析
尽管在大多数患者中，贝利尤单抗是在标准治疗基础上进行联合应用，但在本例患者中，起始贝利尤单抗治疗时MTX处于停用状态，后因关节炎症状仅有部分控制而再次应用MTX与贝利尤单抗进行联合治疗。MTX治疗4个月后，患者进入缓解期，再次停用MTX。此后，患者使用贝利尤单抗单药维持治疗至少9个月，病情稳定。
小结本例首次报告了贝利尤单抗作为首选生物治疗方案成功治疗SLE浆膜炎的病例。本病例尽管是个案且病程较短，但已显示，贝利尤单抗在控制SLE活动和减少糖皮质激素方面可发挥重要作用。这种有益反应能否持续还有待进一步长期观察。无论如何，本病例提示，贝利尤单抗可能是经治复发SLE的一种应予以考虑的有效选择。
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